Sindrom policističnih jajnika (PCOS) kao uzrok neplodnosti

Sindrom policističnih jajnika (PCOS - od engl. skraćeno polycystic ovary syndrome) je najčešći endokrinološki poremećaj - endokrinopatija - kod žena fertilne dobi.
Obilježavaju ga kronična anovulacija, hiperandrogenizam i policističan izgled jajnika. Često je udružen s hiperlipidemijom, inzulinskom rezistencijom i dijabetesom tipa II i stoga je taj sindrom multisistemski reproduktivno-metabolički poremećaj.

Učestalost sindroma iznosi 15-20% u mlađoj dobi, nešto je češći u adolescentica i iznosi 25%, a u perimenopauzi 10%.

Kod  80-90% pacijentica povezan je s:

• anovulacijama
• oligomenorejom (produženi ciklus)
• aknama i/ili dlakavošću.

Kod 30% pacijentica postoji:

• amenoreja (izostanak ciklusa)
• poremećaj metabolizma glukoze.

Karakteriziraju ga i:

• visoka učestalost neplodnosti i spontanih pobačaja
• visoka učestalost patoloških promjena u trudnoći
• visoka povezanost s debljinom.

 

Dijagnoza PCOS-a

Dijagnoza se postavlja na osnovu postojanja dva od tri slijedeća kriterija (prema Konsenzusu iz Rotterdama):

1. Oligo/anovulacije: ovulacije rijetke ili izostaju

2. Hiperandrogenizam:

• klinički ili biokemijski
• povišena razina hormona – androgena
• znakovi – akne, hirzutizam i drugo

3. Policistični izgled jajnika ( UZV )

• povećan volumen jajnika ≥ 10 ml
• brojni sitni folikuli >12
• i na samo jednom jajniku
• debela stroma jajnika, folikuli poput ogrlice

Samo policističan izgled jajnika nije dovoljan za dijagnozu ovog sindroma.

 

Dodatna dijagnostika PCOS-a obuhvaća:

1. Analizu hormona:

a. folikulostimulirajući hormon (FSH)
b. luteinizirajući hormon (LH)
c. androgeni (ukupni i slobodni testosteron, androstendion)
d. dehidroepiandrostendion sulfat (DHEAS)
e. 17-hidroksiprogesteron (17-OHP)
f. anti-Müllerov hormon (AMH)

2. Dinamičke testove hormona:

a. TSH, prolaktin, kortizol
b. Inzulin/GUK odnos – IR
c. Testovi tolerancije glukoze (GUK) – OGTT, HbA1c
d. Tjelesna težina i BMI (body mass index - indeks tjelesne mase)

 

Disfunkcije uzrokovane PCOS-om

 

• Neuroendokrinološki poremećaji 
  U mozgu i hipofizi poremećaj kontrolora apetita i gladi te prenaglašena kontrola i poticaj za hipofizu. Neravnoteža u produkciji hormona koji kontroliraju jajnik (povišen luteinizirajući hormon – LH, nizak folikulostimulirajući hormon – FSH)
  
  
• Disfunkcija jajnika
  Pojačana je regrutacija antralnih folikula, povišen je anti-Müllerov hormon, primjetno je sazrijevanje folikula, izostanak ovulacije, nenormalna je proizvodnja steroidnih hormona, povišeni su androgeni-hiperandrogenemija (testosteron, androstendion).
  
  
• Poremećena funkcija masnog tkiva
  Pojačana produkcija testosterona, estrogena, androidna debljina (trbušna).
  
  
• Povišeni androgeni
  Povišeni androgeni iz jajnika, masnog tkiva i nadbubrega pojačavaju inzulinsku rezistenciju (IR), utječu na disbalans lipida (masti) u krvi, arest folikula, uzrokujući hiperandrogenizam – seboreja, masna koža i kosa, pojačana dlakavost, opadanje kose.
  
  
• Inzulinska rezistencija (IR)
  Inzulinska rezistencija nije dijagnostički kriterij PCOS-a, ali je iznimno važna jer povišen inzulin negativno djeluje na mozak, jajnik, koagulaciju te doprinosi povišenju androgena i metaboličkim bolestima.

 

Čak 70% žena s PCOS-om je prekomjerne tjelesne težine i ima inzulinsku rezistenciju, što podrazumijeva smanjenu osjetljivost tkiva na djelovanje inzulina, najčešće u smislu smanjenog iskorištavanja glukoze. 

Shvaćanje inzulinske rezistencije kod žena s PCOS-om temelji se na pretpostavci da su određena tkiva otporna na djelovanje inzulina, dok su druga istodobno osjetljiva. Žene s PCOS-om otporne su na djelovanje inzulina do stupnja koji odgovara onom u dijabetesu tipa II.

Utvrđivanje inzulinske rezistencije se provodi pomoću:

Testa opterećenja glukozom (OGTT)

• Inzulina natašte (I0)
• Omjera glukoze i inzulina (G/I omjer)
• HOMA indeksa

Ostali potencijalni biljezi inzulinske rezistencije (IR) za moguću kliničku primjenu su homocistein, plazminogen aktivator inhibitor-1 (PAI-1), globulin koji veže spolne steroide (SHBG) i protein koji veže inzulinu sličan faktor rasta (IGFBP-1).

 

Kako prepoznati PCOS, kada posumnjati?

Prvi mogući znak jest izostanak mjesečnice u razdoblju od nekoliko mjeseci ili dugačak menstruacijski ciklus i do 6 tjedana. Neregularnosti menstrualnog ciklusa mogu se manifestirati bilo po tipu disfunkcionalnih krvarenja, bilo kao oligo ili amenoreja.
Kod žena sa policističnim jajnicima folikuli ne sazrijevaju dovoljno da bi došlo do oslobađanja jajašca, odnosno ovulacije. Zbog toga anovulacijski policistični jajnik ima puno više malih antralnih folikula nego normalni jajnik pa zato i specifično izgleda. Mali antralni folikuli ultrazvučno se prikazuju kao cistične strukture koje reflektiraju zaustavljene folikule u središnjoj fazi razvoja.

No može se dogoditi i da jajnici izgledaju zdravo, a PCOS je prisutan. Često se zbog muškog hormona testosterona pojavljuje pretjerana dlakavost (hirzutizam), odnosno muški tip dlakavosti – dlakavost na grudima, abdomenu, bradi, nožnim prstima i sl. Obično žene koje boluju od PCOS-a pate od pretjerane debljine, ali nije pravilo. Nakupljanje masnih naslaga posebno je izraženo na struku, dok su ramena i ruke mršave. Nerijetko je tu i visoki krvni tlak te visoka razina LDL i smanjena razina HDL kolesterola, kao i povišeni trigliceridi. Tu su i kozmetički problemi poput masne kože, akni, seboreje (prhuti), tamnih znakova na koži (posebice na vratu, ispod ruku, na koljenima, laktovima i sl.). Može se pojaviti i muški tip ćelavosti.

Prvi put PCOS se najčešće otkrije zbog neplodnosti, kada nakon 12 mjeseci nezaštićenih spolnih odnosa ne dolazi do trudnoće, a nije u pitanju tzv. muški faktor. Prelazi se na ginekološku obradu žene. Kako postoje razni simptomi, koji mogu i ne moraju biti znak PCOS-a, teško ga je otkriti samo jednim testom. Sam ultrazvučni pregled nije dovoljan jer neke žene nemaju ciste na jajnicima.

 

Koji liječnik – specijalist može dijagnosticirati i liječiti PCOS?

Svaki liječnik upoznat sa sindromom policističnih jajnika može dijagnosticirati bolest, ali poremećaj je kompliciran i treba ga liječiti specijalist. Žene koje imaju poteškoća sa začećem trebale bi otići reproduktivnom endokrinologu. Ginekolog može tretirati neke žene koje imaju sindrom, ali specijalist endokrinih poremećaja više je upućen u opcije tretmana i u novija istraživanja sindroma policističnih jajnika.

 

Kako se pripremiti za početnu diskusiju o PCOS-u kod liječnika?

Potrebno je zapisati sva pitanja prije zakazanog odlaska liječniku, pripremiti obiteljsku anamnezu, osobito inzulinsku neosjetljivost, dijabetes, abnormalnost lipida (visoki kolesterol), pretilost, visoki krvni tlak, bolesti srca i neplodnost. Nužno je obraditi informacije oba partnera i njihovih obitelji. Karakteristike PCOS-a mogu se naslijediti s bilo koje obiteljske strane.

Dodatno, poželjno je prikupiti sve odgovarajuće medicinske podatke. 
Bitno se je informirati o simptomima PCOS-a i o tome razgovarati sa liječnikom.

 

Simptomi PCOS-a

• Amenoreja (produženi izostanak menstruacije), rijetka menstruacija, i/ili oligomenoreja (neredovita krvarenja) – ciklusi su često duži od šest tjedana, sa osam ili manje menstruacija na godinu. Neredovito krvarenje može biti i s produženim krvarenjem, slabašnim ili teškim krvarenjima ili čestim točkastim krvarenjima (spotting).
  
  
• Oligo ili anovulacija (rijetka ili odsutna ovulacija) – dok žene sa sindromom policističnih jajnika proizvode folikule (tekućinom ispunjene vrećice na jajnicima koje sadrže jajašce), folikuli često ne sazrijevaju i ne oslobađaju jajašce što je nužno za ovulaciju.
  
  
• Hiperandrogenizam – povišena razina muških hormona, posebice testosterona, androstendiona i dehidroepiandrosterona sulfata (DHEAS).
  
  
• Neplodnost – neplodnost je nepostizanje trudnoće u roku od 6 do 12 mjeseci nezaštićenih odnosa, ovisno o dobi. Kod sindroma policističnih jajnika do neplodnosti dolazi zbog disfunkcije ovulacije.
  
  
• Cistični jajnici – klasični policistični jajnici imaju izgled „nanizanih bisera“ ili „biserne ogrlice“ sa mnogim cistama (tekućinom ispunjenih vrećica).
  
  
• Povećani jajnici – policistični jajnici su često 1,5 do 3 puta veći od normalnih.
  
  
• Kronična bol u donjem dijelu trbuha – točan uzrok ovih bolova nije poznat, ali to mogu biti uvećani jajnici. Bol se smatra kroničnom kada se pojavljuje duže od šest mjeseci.
  
  
• Pretilost ili dobivanje na težini – često žene sa sindromom policističnih jajnika imaju tzv. oblik jabuke gdje se povećanje težine koncentrira na trbuhu, slično načinu na koji se muškarci debljaju, usporedno s užim ramenima i nogama. Omjer bokova: struk je sličan kao u žena kruškolikog oblika. Treba naglasiti da je kod žena sa sindromom policističnih jajnika vrlo često prisutna pretilost.
  
  
• Otpornost na inzulin, hiperinzulinemija i dijabetes – otpornost na inzulin je stanje kada je tijelo nesposobno koristiti inzulin. To je često praćeno izjednačavanjem s hiperinzulinemijom – prevelikom proizvodnjom inzulina. Ta stanja često nastupaju s normalnom razinom glukoze i mogu dovesti do dijabetesa u kojem se nepodnošenje glukoze dalje smanjuje, a glukoza u krvi može biti povišena.
  
  
• Dislipidemija (abnormalnost lipida) – neke žene sa sindromom policističnih jajnika imaju povišen LDL i smanjen HDL - razinu kolesterola, kao i povišene trigliceride.
  
  
• Hipertenzija (visoki krvni tlak) – krvni tlak preko 140/90.
  
  
• Hirzutizam (prekomjerna dlakavost) – prekomjeran rast dlaka na licu, bradi, grudima, abdomenu, palcima ili nožnim prstima.
  
  
• Alopecija (muški tip ćelavosti ili stanjivanja kose) – ćelavost je češća na vrhu glave nego na sljepoočnom dijelu.
  
  
• Akne/masna koža/seboreja – proizvodnja masti je stimulirana prevelikom proizvodnjom androgena.
  
  
• Akantosis nigrikans (tamne mrlje na koži, koje su smeđe, gotovo crne) – često na vratu sa stražnje strane ali isto i na pregibima ruku, grudi i između bedara, povremeno na šakama, laktovima i koljenima. Tamnija koža je često baršunasta ili gruba na dodir.
  
  
• Akrohordoni (znakovi na koži) – sitni znakovi na koži koji obično nemaju nikakvih simptoma osim ako su potaknuti ribanjem.

 

 Koji je uzrok PCOS-a?

Točan uzrok sindroma policističnih jajnika je nepoznat. Postoje studije u pronalaženju genetskog koda koje govore kako je sindrom policističnih jajnika nasljedan. Genetska komponenta PCOS-a nije razjašnjena sa sigurnošću no smatra se da je u pozadini nastanka ovog sindroma međudjelovanje više gena.

Posljedice PCOS-a

1. Posljedice koje nastaju zbog promijenjenih odnosa hormona, zbog trajnog djelovanja estrogena i nedostataka progesterona - menoragija (obilna menstruacija), hiperplazija i rak endometrija (djelovanja samo estrogena, bez oponirajućeg učinka progesterona, stvara rizik za sluznicu maternice)
   
   
2. Hiperandrogenizam – anovulacije, akne, hirzutizam, alopecija, centralna debljina, inzulinska rezistencija
   
   
3. Neplodnost – anovulacije, rani spontani pobačaji, patologija trudnoće
   
   
4. Metabolički sindrom – dislipidemija (visoki ukupni i LDL kolesterol, nizak HDL kolesterol i visoki trigliceridi), hipertenzija, šećerna bolest,  kardiovaskularne bolesti

 

 

Pate li sve žene S PCOS-om od neplodnosti?

Ako je glavni kriterij anovulacija, tada po definiciji žene sa PCOS-om imaju problema sa neplodnošću. Moguće je imati izgled policističnih jajnika i biti plodan, ali ako je dijagnosticiran PCOS to obično utječe negativno na plodnost.

Je li bazalna temperatura pouzdana kod žena s PCOS-om?

Kod žene s PCOS-om čiji su ciklusi često anovulacijski, bazalna temperatura je eratične naravi. Ako žena s PCOS-om ima ovulacijske cikluse, grafikon bazalne temperature treba pokazati porast temperature, ali ga je malo teže pročitati. Postoje mimoilaženja oko interpretacije grafikona, ali bitno je slijediti savjet vlastitog liječnika.

Jesu li trake za predviđanje ovulacije pouzdane kod žena s PCOS-om?

Ovisi ima li žena visoku razinu LH. Žena sa povišenim LH može neprestano dobivati pozitivan test ili eratično očitanje. Većina žena će dobiti nekakvu liniju u prozorčiću s rezultatom budući je LH uvijek prisutan – važno je zabilježiti pozitivan rezultat ako je linija tamna ili tamnija nego kontrolna linija. Također je važno provjeriti liječničke sugestije o kućnom praćenju.

Može li gubitak težine vratiti plodnost u pretilih pacijentica s PCOS-om?

Moguće je, ali ne uvijek. Postoje i mršave žene s PCOS-om. Gubitak težine može smanjiti neosjetljivost na inzulin, što će rezultirati spontanom ili poboljšanom ovulacijom. Brz gubitak težine može izazvati više štete nego koristi pa je stoga polagani gubitak težine najbolji. Gubitak 10 % težine treba biti dovoljno za poboljšanje simptoma.

Mogu li se lijekovi koji povećavaju osjetljivost na inzulin (inzulinski senzibilizatori) koristiti s lijekovima za stimulaciju ovulacije kod PCOS-a?

Da. Upotreba navedenih lijekova dok se nastoji zatrudnjeti postaje sve uobičajenija i neki liječnici će ih uključiti uz lijekove za stimulaciju ovulacije kao što su Klomifen, injekcije FSH ili FSH/LH injekcije. Veća rasprava trenutno je kada prestati s lijekovima kada se postigne trudnoća.
Ograničeni su dodatni podaci za žene koje uzimaju navedene lijekove, a istovremeno su u postupku IVF/ET. Ne postoje kontrolirani podaci koji dokazuju ima li razina inzulina važan utjecaj na kvalitetu oocita, ali neke generalizacije upućuju na to. Izgleda da žene koje koriste Metformin imaju veći broj punktiranih zrelih jajašaca.

Je li rizik od pobačaja veći kod PCOS-a?

Smatra se da PCOS povećava rizik ranih pobačaja. Jedna mogućnost je da je rani gubitak povezan s povećanom razinom luteinizirajućeg hormona. Još jedna mogućnost je povećana razina inzulina ili glukoze koja može spriječiti implantaciju ili uzrokovati probleme u razvoju embrija. Postoji mogućnost da inzulinska neosjetljivost smanjuje kvalitetu jajašaca. To vodi do druge mogućnosti – kasne ovulacije (nakon 16 dana ciklusa) što je povezano sa slabom razvijenošću folikula i smanjenom kvalitetom jajnih stanica.

Početan način smanjivanja pobačaja vezanih za PCOS je normalizacija razine hormona. Normalizacija šećera i glukoze u krvi može pomoći i dovesti do smanjene razine androgena. Izgleda da stalna upotreba Metformina, bar kroz ranu trudnoću, može smanjiti rizik od pobačaja, pogotovo u pacijenata s ponavljajućim pobačajima. Kao i sa svim drugim lijekovima u trudnoći, mora se procijeniti nadilazi li korist potencijalni rizik.

 

Liječenje PCOS-a

Liječenje PCOS-a kod adolescentica

• usmjereno je na regulaciju menstruacijskog ciklusa u svrhu zaštite endometrija i korigiranja neurednih krvarenja
• tretiranje akni i hirzutizma
• rješavanje problema debljine i inzulinske rezistencije

 

U liječenju se koriste :

• niskodozirana antiandrogena hormonska kontracepcija ( KOK, kombinirana oralna    kontracepcija - Diane 35, Yaz, Yasmin, Cilest - sve vrste djeluju antiandrogeno)
• gestageni – Duphaston, Utrogestan
• antiandrogeni – ciproteron acetat, flutamid, finasterid
• inzulin senzitirajući lijekovi – metformin i slično
• hormonske kontracepcije uz dodatak niskih doza antiandrogena i/ili metformina

 

Liječenje PCOS-a kod žena generativne dobi

• specifičnosti s obzirom na reprodukcijske potrebe
• zaštita endometrija
• rješavanje hiperandrogenizma
• smanjivanje inzulinske rezistencije
• rješavanje neplodnosti

 

Liječenje neplodnosti kod žena s PCOS-om

1. mršavljenje - dijeta/tjelovježba

2. stimulacija ovulacije:

• Klomifen-citrat (CC), Letrozol tabl.
  Klomifen-citrat je estrogenski agonist/antagonist koji na uspostavu ovulacijskih ciklusa djeluje putem kompetitivne inhibicije vezanja estrogena za svoj receptor u hipotalamusu.
  Ovo stvara pseudohipoestrogeno stanje, koje za posljedicu ima povišenje FSH putem povratne sprege i progresivni rast, selekciju dominantnog folikula i uspostavu ovulacije kod prikladnih pacijentica.
  
  Letrozol spada u inhibitore aromataze koji blokiraju konverziju testosterona i androstendiona u estradiol i estron čime zaustavljaju negativno povratno djelovanje estrogena na hipotalamus i hipofizu. Blokadom konverzije lokalno raste koncentracija androgena. Viša lokalna razina androgena povećava osjetljivost folikula na FSH. Posljedično, dolazi do rasta i razvoja ovarijskih folikula.
  
  
• Gonadotropni hormoni – Gonal F, Puregon, Menopur i sl.
  Indukcija ovulacije gonadotropinima obično se primjenjuje nakon neuspjeha primjene Klomifen-citrata (što se tipično događa u oko 20% - 40%).
  Davanje što čistijih gonadotropina (Gonal F, Puregon i sl.) u žena s PCOS svakako ima prednost u odnosu na miješane gonadotropine (Menopur, Merional, itd), a da bi se to točno odredilo, valja prije stimulacije učiniti proširenu hormonsku obradu i pravilno tumačiti dobivene nalaze na temelju kojega se kasnije individualizira i pristup.
  
  
• Glukokortikoidi - deksametazon, prednizon 
  Glukokortikoidi (Dexamethason, Decortin) povratnom spregom potiskuju razinu ACTH, hormona koji iz hipotalamusa regulira razinu rada nadbubrežne žlijezde i time smanjuju udio androgenih hormona. DHEA i DHEA-S sami po sebi posjeduju slabo androgeno djelovanje, ali nakon metaboliziranja u perifernim tkivima dobivaju snažno androgeno svojstvo. Primjena tih lijekova izravno smanjuje produkciju dehidroepiandrosterona (DHEA) i dehidroepiandrosteron-sulfata (DHEA-S).
  
  
• Metformin
  Primjena metformina smanjuje razinu šećera u krvi, a s time i razinu inzulina; periferna inzulinska neosjetljivost smanjuje se sposobnošću lijeka da aktivira transport glukoze u mišićima i jetri. Androgeni profil se normalizira na terapiji metforminom pri čemu se  ukupni i slobodni testosteron smanjuju uz istodobno povišenje vrijednosti SHBG.
  
  
• Kombinacija gore navedenih lijekova

 

3. laparoskopski drilling jajnika – laparoskopska elektrokoagulacija jajnika je kirurški princip liječenja PCOS-a, čija je svrha smanjivanje aktivnog tkiva jajnika što posljedično mijenja endokrinološke mehanizme u jajniku